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Complexos ativados por hipóxia: uma estratégia para o combate ao câncer Complexes activated by hypoxia: a strategy against cancer

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Author(s): Francisco L. S. Bustamante | Elizabeth T. Souza | Mauricio Lanznaster | Marciela Scarpellini

Journal: Revista Virtual de Química
ISSN 1984-6835

Volume: 1;
Issue: 2;
Start page: 138;
Date: 2009;
Original page

Keywords: hipóxia | câncer | pró-droga ativada por hipóxia | complexos | antitumorais

ABSTRACT
Em 2005, o câncer foi a causa mortis de 13% do total de óbitos mundiais. Atualmente, os dois principais tratamentos para a doença são a químio e a radioterapia, que não têm se mostrado totalmente eficientes, devido à existência de determinadas regiões no tumor constituídas por células em hipóxia. Nestas regiões, a vascularização é baixa e a pressão parcial de oxigênio é de 5-10 mmHg, o que limita a concentração do fármaco que atinge a região e a geração de radicais pela radioterapia. Embora as células em hipóxia representem um obstáculo terapêutico, elas também têm grande potencial para o desenvolvimento de novos fármacos seletivos (as pró-drogas ativadas por hipóxia – PDAHs).  Como a presença de células em hipóxia é característica de tumores sólidos, e geralmente não ocorre em tecidos normais, tais células tornaram-se o alvo de novos tratamentos. A baixa concentração de oxigênio nas regiões em hipóxia faz com que estas tenham características redutoras, sendo a redução da pró-droga a responsável pela geração das espécies citotóxicas que matam o tumor de dentro para fora. Três propriedades são fundamentais para o sucesso da atividade das PDAHs: (i) solubilidade e difusibilidade adequadas, (ii) redução a espécies reativas somente nas regiões celulares em hipóxia e (iii) atividade apenas das espécies reduzidas. Com este objetivo, algumas classes de substâncias têm sido estudadas, entre elas os nitroaromáticos, nitroimidazóis, N-óxidos-benzotriazinas e complexos com metais da primeira série de transição contendo ligantes polinitrogenados, aminonaftoquinonas e hidroxiquinolinas, além de complexos de rutênio e platina. Complexos de cobalto têm sido muito estudados como PDAHs devido ao fato de este metal apresentar um estado de oxidação inerte (+3) e um estado lábil (+2). Assim, complexos de Co(III) não devem ser ativos, servindo como carregadores e desativantes do agente anticâncer, porém quando reduzidos a Co(II) nos ambientes em hipóxia devem liberar o fármaco seletivamente. Nesta revisão abordam-se principalmente os avanços nos estudos de complexos de Co(III).palavras-chave:  hipóxia; câncer; pró-droga ativada por hipóxia; complexos; antitumorais In 2005, cancer was responsible for 13% of the overall deaths in the World. Currently, the two main cancer treatments are chemo and radiotherapies, which are not entirely effective due to hypoxic cells. These cells form a microenvironment in the tumor characterized by poor vascularization and, consequently, low partial pressure of oxygen (5-10 mmHg), which limits drug concentration that reaches the area and generation of radicals by the radiotherapy. Although hypoxic cells represent a therapeutic obstacle, they also have a great potential to the development of new selective pro-drugs (the pro-drugs activated by hypoxia – PDAHs). As the hypoxic cells are characteristic of solid tumors, and usually do not occur in normal tissues, they are the target of new treatments. Low oxygen concentrations guarantee a reducing environment to these areas, and so reduction of the pro-drug is responsible for the generation of the cytotoxic species that kill the tumor from the inside to the outside. Three main properties are necessary for the success of a PDAH: (i) satisfactory solubility and diffusibility, (ii) reduction of the reactive species only in the hypoxic areas and (iii) activity only of the reduced species. Some classes of compounds have been studied as new PDAHs, such as nitroaromatics, nitroimidazoles, N-oxide-benzotriazines and coordination compounds of the first row metals employing polynitrogenated, aminonaphtoquinones and hydroxiquinolines ligands, in addition to ruthenium and platinum complexes. Cobalt complexes have been studied because they present an inert (+3) and a labile (+2) oxidation states. Co(III) complexes may be inactive, and used as carriers of anticancer agents. However, when reduced to Co(II) in the hypoxia environment they might selectively deliver the drug. This review covers mainly the advances in the Co(III) studies. Keywords: hypoxia; cancer; hypoxia-activated prodrug; metal complexes; antitumors

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